מידע לרופאים ואנשי מקצוע
קבוצה: גנים פרמקוקינטיים
תפקיד פזיולוגי: מטבוליזם תרופתי במסלול UGT
גנוטיפים: UGT1A4 * 3
UGT2B15 * 2
תרופות: לחרדה, מייצבי מצב רוח ותרופות אנטי-פסיכוטיות
קליניקה: מתן פרמקולוגי זהיר ויעיל
דירוג רמת הראיות LOE: 2B
UGT Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase הוא אנזים האחראי על העברת מרכיב החומצה הגלוקורונית לתרופה, במטרה להגביר את מסיסות המים ולסייע בהפרשת תרופות. [234] זהו חלק חשוב של שלב השני במטבוליזם של התרופות. מוטציות בגנים UGT, בדומה למוטציות באנזימים CYP450, יכולים לייצר שינויים בחשיפה לתרופות. הוכח כי לשני אנזימים מסוג UGT יש השפעה משמעותית מבחינה קלינית על חשיפה לתרופות נגד חרדה, מייצבי מצב רוח ותרופות אנטי-פסיכוטיות.
UGT1A4 * 3 הוא שינוי של UGT1A4 שבו החלפת נוקלאוטיד אחד עלולה לגרום למצב חילוף החומרים מהיר במיוחד (UM) ולירידה ברמות הסרום של Lamotrigine. [235-237] גם מטבוליזם של Olanzapine עשוי להיות מושפע ממוטציה זו, אם כי ישנן עדויות סותרות בין מחקרי in vivo, ונראה כי השפעה זו היא קטנה יחסית. [238]
UGT2B15 * 2 הוא שינוי של משפחה אחרת של אנזימי UGT, העלול לגרום למצב של מטבוליזם ביניים (IM) ולהעלות רמות בסרום של בנזודיאזפינים. הן במחקרי in vitro והן במחקרים in vivo נצפתה השפעה של שינוי זה בחשיפה לתרופות Oxazepamו lorazepam. [238-241] מכיוון ש- Oxazepamהוא מטבוליט פעיל של כמה בנזודיאזפינים אחרים (למשל: Chlordiazepoxide, Clorazapate, Diazepam וגם ו Temazepam), חשיפה לתרופות של תרכובות אלה עשויה להיות מושפעת גם כן.
ג'נומיינד (Genomind) היא הבדיקה הפרמקוגנטית (PGx) המתקדמת ביותר בפסיכיאטריה. היא בודקת 24 גנים, הקשורים לפירוק תרופות. קבלת תשובת הבדיקה בתוך 10 ימים מנטילת דגימת הרוק, בצורת דו"ח מעמיק ונוח לקריאה. הדו"ח מכיל מידע פרמקוגנטי על יותר מ-130 תכשירים פסיכיאטריים, והתאמתם הגנטית לנבדק. מחקרים שנערכו על הבדיקה הוכיחו את יתרונותיה בקיצור הזמן להשגת אפקט טיפולי ושיפור הההיענות לטיפול.
References
235. Chang, Y., et al., Correlation of the UGT1A4 gene polymorphism with serum concentration and therapeutic efficacy of lamotrigine in Han Chinese of Northern China. Eur J Clin Pharmacol, 2014. 70(8): p. 941-6.
236. Inoue, K., et al., Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy. Eur J Clin Pharmacol, 2016. 72(5): p. 555-62.
237. Haslemo, T., et al., UGT1A4*3 encodes significantly increased glucuronidation of olanzapine in patients on maintenance treatment and in recombinant systems. Clin Pharmacol Ther, 2012. 92(2): p. 221-7.
238. Stingl, J.C., et al., Relevance of UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol Ther, 2014. 141(1): p. 92-116.
239. He, X., et al., Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reducedby UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion. Br J Clin Pharmacol, 2009. 68(5): p. 721-30.
240. Chung, J.Y., et al., Effect of the UGT2B15 genotype on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions of intravenous lorazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 2005. 77(6): p. 486-94.
241. Court, M.H., et al., UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B15 pharmacogenetics: UGT2B15 D85Y genotype and gender are major determinants of oxazepam glucuronidation by human liver. J Pharmacol Exp Ther, 2004. 310(2): p. 656-65.
Systematic review of UGT polymorphisms for drug dosing
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24076267 [238]
“… compared to other drug metabolizing enzymes much less systematic research has been conducted on the polymorphisms of UGT enzymes. However, there is evidence of the existence of large
monogenetic functional polymorphisms affecting pharmacokinetics and suggesting a potential use of UGT polymorphisms for the individualization of drug therapy.” [238]
Correlation of the UGT1A4 gene polymorphism with serum concentration and therapeutic effiacy of lamotrigine in Han Chinese of Northern China.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24820767 [235]
“The study cohort comprised 106 Han Chinese patients with epilepsy who were receiving LTG monotherapy. Blood samples were taken and LTG levels measured. The presence of UGT1A4
(70C > A) and UGT1A4 (142 T > G) was determined. The therapeutic efficacy of LTG at the 1-year timepoint was assessed. All patients were homozygous for the CC genotype of UGT1A4 (70C > A), while the distribution of UGT1A4 (142 T > G) varied among patients. Two patients had a single nucleotide deletion at position 127 (UGT1A4 127delA). To evaluate the effect of the UGT1A4 (142 T > G) polymorphism on LTG pharmacokinetics, patients were divided into two groups. Group A included patients with the 142TG or 142GG polymorphism and Group B patients had the 142TT polymorphism. The normalized blood concentration and the efficacy of LTG were higher in Group B patients than in Group A patients (P < 0.05). The two patients with UGT1A4 127delA genotype had extremely high blood levels of LTG, and treatment was discontinued in one of these patients due to a severe LTG-associated rash. Patients with the UGT1A4 142TT polymorphism had a higher blood LTG concentration and better therapeutic efficacy, suggesting that this polymorphism influences LTG activity.” [235]
Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26790665 [236]
“We derived a formula to predict LTG concentrations that considers the daily dose of LTG, body weight, valproic acid concentration, phenytoin co-administration, and the co-administration of phenobarbital
and/or carbamazepine as well as UGT1A4 142T>G and UGT2B7 -161C>T polymorphisms (adjusted coefficients of determination R (2) = 0.734). Furthermore, we used this formula to reveal a strong
positive correlation between measured and predicted LTG concentrations (r2 = 0.76, p < 0.001).” [236]
UGT1A4*3 encodes significantly increased glucuronidation of olanzapine in patients on maintenance treatment and in recombinant systems.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22713701 [237]
“Olanzapine, a world leader in antipsychotic drugs, is used in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. There is considerable interpatient variability in its hepatic clearance. Polymorphic
glucuronidation of olanzapine by uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4) was investigated retrospectively in patient samples taken for routine therapeutic drug monitoring (TDM) and
in recombinant metabolic systems in vitro. Multivariate analyses revealed that patients who were heterozygous as well as those who were homozygous for the UGT1A4*3 allelic variant had significantly
higher concentrations of the major metabolite olanzapine 10-N-glucuronide in serum (+38% (P = 0.011) and +246% (P < 0.001), respectively). This finding was in line with the significant increases in
glucuronidation activity of olanzapine observed with recombinant UGT1A4.3 (Val-48) as compared with UGT1A4.1 (Leu-48) (1.3-fold difference, P < 0.001). By contrast, serum concentrations of the parent
drug were not significantly influenced by UGT1A4 genotype. Our findings therefore indicate that UGT1A4-mediated metabolism is not a major contributor to interpatient variability in olanzapine levels.
However, with respect to other drugs for which UGT1A4 has a dominant role in clearance, increased glucuronidation encoded by UGT1A4*3 might impact the risk for subtherapeutic drug exposure.” [237]
Literature Summary: UGT2B15
Systematic review of UGT polymorphisms for drug dosing
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24076267 [238]
In conclusion, compared to other drug metabolizing enzymes much less systematic research has been conducted on the polymorphisms of UGT enzymes. However, there is evidence of the existence of large monogenetic functional polymorphisms affecting pharmacokinetics and suggesting a potential use of UGT polymorphisms for the individualization of drug therapy. [238]
Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19916996 [239]
“Median oxazepam apparent oral clearance was significantly lower in 85YY subjects (1.62 ml min(-1) kg(-1)) compared with 85DD subjects (3.35 ml min(-1) kg(-1); P= 0.003, Student-Newman-Keuls test),
whereas 85DY subjects were intermediate (2.34 ml min(-1) kg(-1); P= 0.018 vs. 85DD, P= 0.034 vs. 85YY). Regression analysis indicated that UGT2B15 D85Y genotype accounted for 34% of
interindividual variability.” [239]
Effect of the UGT2B15 genotype on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions of intravenous lorazepam in healthy volunteers.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15961980 [240]
“The UGT2B15*2/*2 group showed 0.58-fold (95% confidence interval, 0.43-0.72; P < .0001) lower systemic clearance during the basal state and 1.37-fold (95% confidence interval, 1.05-1.88; P = .037)
higher area under the visual analog scale-time curve during the induced state compared with the UGT2B15*1/*1 group. The mean systemic clearance of lorazepam decreased by 20% in the inhibited
state and increased by 140% in the induced state. During the inhibited or induced state, absolute values of clearance were consistently lower in the *2/*2 group, but the percent changes from baseline did not
differ significantly by genotype…Our results suggest that the UGT2B15*2 polymorphism is a major determinant of interindividual variability with respect to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
lorazepam.” [240]
UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B15 pharmacogenetics: UGT2B15 D85Y genotype and gender are major determinants of oxazepam glucuronidation by human liver.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15044558 [241]
“Phenotype-genotype studies were conducted using microsomes and DNA prepared from the same set of 54 human livers. Sequencing of the UGT2B15 gene revealed three nonsynonymous polymorphisms,
D85Y, T352I, and K523T, with variant allele frequencies of 0.56, 0.02, and 0.40, respectively. D85Y genotype showed a significant effect (p = 0.012) on S-oxazepam glucuronidation with lower median
activities in 85Y/Y livers (49 pmol/min/mg protein) compared with 85D/D livers (131 pmol/min/mg), whereas 85D/Y livers were intermediate in activity (65 pmol/min/mg)… In conclusion, gender and D85Y
genotype are identified as major determinants of S-oxazepam glucuronidation by human liver and may explain in part polymorphic oxazepam glucuronidation by human subjects.” [241]
אין במידע ו/או בתכנים המופיעים במאמר משום מתן עצה רפואית, חוות דעת מקצועית, תחליף להתייעצות עם מומחה או מתן אבחנה בנוגע לטיפול במצב רפואי מסויים. לשם קבלת ייעוץ אישי יש לפנות להתייעצות עם רופא בתחום המומחיות המתאים. מבלי לגרוע מכלליות האמור, כל הסתמכות על התכנים המופיעים במאמר ופעולה על פיהם נעשים על אחריותך הבלעדית והמלאה ולא תהיה לך כל תביעה ו/או טענה ו/או דרישה כנגד כותבי ומפרסמי המאמר או מי מטעמם, בגין נזקים הנובעים משימוש במידע הכלול במאמר זה.
