הבדיקה החדשנית ביותר ברפואת הריון היא הכי מעמיקה, אבל גם הכי מורכבת: ביקשנו ללמוד עליה מגינקולוגית בכירה שמומחית גם בגנטיקה ועוסקת בפענוח אקסומים ומיועצת גנטית מוסמכת ומנוסה שמלווה את הנבדקות לפני הבדיקה ואחריה
עופר מאיר
פעם בכמה שנים נרשמת קפיצת דרך משמעותית בגינקולוגיה ורפואת ההריון והתחום מזנק אל הדור הבא: כך קרה, לדוגמה, כאשר האולטרסאונד נכנס לקליניקה באופן שגרתי – ואיפשר, לראשונה, לנשים ולרופאיהן לראות את העובר מבעד לבטן ההריון (!), לגלות את המין שלו עוד ברחם (!!) ולזהות בו בעיות ומומים לפני הלידה (!!!).
בזמנו זה נתפס כמדע בידיוני וכמו טיסה למאדים ועורר תגובות של פליאה והשתאות – היום, צפייה בעובר באמצעות מתמר וגלי על-קול היא שגרתית וכמעט מובנת מאליה: ישנן מרפאות שמספקות צילומי אולטרסאונד צבעוניים ובתלת מימד ובקופות אפילו החלו להציע לנשים בהריון לרכוש מכשיר אולטרסאונד ביתי.
בדיקת "אקסום" החדשנית בהריון היא התקדמות רפואית/טכנולוגית/גנטית נוספת משמעותית קדימה, והיא מאפשרת, לראשונה, לגלות על העובר דברים ששום טכנולוגיה אחרת לא יכולה לאבחן. למעשה, אלמלא האקסום, בחלק מהמקרים רק כמה וכמה חודשים אחרי הלידה ניתן יהיה להתחיל לחשוד בבעיה שאותרה בריצוף האקסומי.
עד לפני שנים אחדות בוצעה בדיקת ריצוף אקסום (בשמה המקצועי המלא Whole Exome Sequencing או WES, בקיצור) בהריון רק כ"בדיקת המשך לבירור מעמיק", לנוכח ממצאים באולטרסאונד וחשדות שעלו בנוגע לבריאות העובר.
כיום אפשר לבצע את הבדיקה באופן שגרתי על פי בחירת ההורים גם ללא התוויה רפואית. במילים פשוטות יותר: ניתן לבצע אקסום גם כאשר כל בדיקות ההיריון האחרות (בדיקות דם, שקיפות עורפית, סקירות אולטרסאונד, צי'פ גנטי במי שפיר) תקינות לחלוטין – משום שישנם ממצאים גנטיים שלא יתגלו בכל הבדיקות האחרות וכן יתגלו באקסום.
ד"ר עדי רכס, מומחית במיילדות, גינקולוגיה ופריון ומומחית בגנטיקה היא רופאה בכירה במכון הגנטי והמכון לפריון בביה"ח "ליס" ליולדות ונשים שבמרכז הרפואי ת"א (איכילוב) והמנהלת הרפואית של Fugene Genetics.
ד"ר רכס מדגישה ש"למרבה השמחה, ברוב המקרים, 97% ליתר דיוק, יש לנו הריון תקין – ורק במיעוט הבדיקות אנחנו נגלה דברים. עם זאת, כאשר מגלים דברים באקסום, לעתים מדובר במחלות איומות ומחרידות ממש, שאין כיום כל דרך אחרת לגלותן בהריון, זולת ריצוף אקסומי".
דבריה של הרופאה מקבלים חיזוק במחקר ישראלי שהתפרסם לאחרונה והוכיח את התועלת שבביצוע אקסום לאוכלוסייה של עוברים בריאים (כלומר, שסקירות האולטרסאונד והבדיקות האחרות שעברו היו תקינות).
"הפענוח דורש צוות מאוד מיומן"
אקסום היא אחת הבדיקות המורכבות ביותר בגנטיקה והגינקולוגית הגנטיקאית מציינת ש"הפענוח מצריך צוות מאוד מיומן של קלינאים וביואינפורמטיקאים וכן מאגרי מידע בינלאומיים. מאגר המידע של CeGaT, המעבדה שמפענחת את האקסומים שמציעה Fugene Genetics, הוא עצום ועשיר בידע. רק כך ניתן להתמודד עם עומס הנתונים הגנטיים שהבדיקה מניבה".
זה לא טוב שיש הרבה מידע?
"יש שאלות מאוד גדולות באשר למשמעות המידע שמתקבל מהריצוף הגנטי. זה לא שמודדים סוכר בדם – ותוצאה גבוהה היא לא טובה, נקודה. פה אנחנו מדברים על DNA ולא כל תקלה קטנה באות אחת בצופן התורשתי שלנו – משמעותה בפועל מחלה קשה או מום או אפילו בעיה רצינית. לפעמים יש אות לא במקום, אבל זה חסר משמעות, אין לכך שום ביטוי גופני בפועל".
אז איך באמת יודעים מה רציני ומה "אזעקת שווא"?
"קודם כל ב-Fugene Genetics אנחנו עושים רק אקסום טריו – כלומר גם עם ה-DNA של האבא וגם עם ה-DNA של האמא. כך אפשר להשוות בין הדנ"א של העובר לדנ"א של הוריו ולראות, לדוגמה, שגם לאבא יש בדיוק את אותה 'שגיאת איות' בדנ"א, ואין לו שום מחלה ושום בעיה".
מה עם "שגיאות איות" שלא מופיעות אצל ההורים?
"זה האתגר המשמעותי של הבדיקה וכאן יש יתרון גדול בעבודה עם מעבדה מבוססת ומנוסה שעשתה עשרות אלפי אקסומים ושהיא מהמובילות בעולם באקסום. בכל מקרה, אנחנו עושים מאמצים גדולים מאוד כדי להבין את הממצאים לעומק – ולקבל החלטה האם מדובר בממצא עם משמעות קלינית או לא. אנחנו מאוד נזהרים בשאלת הדיווח לנבדקות".
על מה לא תדווחי?
"בגלל כובד האחריות שיש בידינו ואנחנו מודעים אליה, אנחנו נשתדל לדווח רק על ממצאים מבוססים וחזקים, שאנחנו בטוחים בהם. יש הרבה ממצאים בכל אקסום, מה שנקרא VUS בשפה המקצועית – מצאנו שינוי כלשהו, אבל אנחנו לא בטוחים לגבי המשמעות שלו. בפיוג'ן ג'נטיקס אנחנו לא נגיש לך דו"ח עם VUSים וניתן לך להחליט, אלא נעשה עבורך את העבודה הגנטית ונביא לך ממצאים חד משמעיים".
"מי שפיר היא לא בדיקה"
מורן אבוטבול היא יועצת גנטית בכירה ב-Fugene Genetics ובמכון לגנטיקה רפואית של בי"ח "כרמל" בחיפה. היא זו שנותנת ייעוץ גנטי לנבדקות לפני הבדיקה ואם יש צורך גם אחריה. "קודם כל אני חייבת להעמיד דברים על דיוקם", היא אומרת, "הרבה אנשים חושבים שמי שפיר היא בדיקה – וזה ממש לא נכון".
באמת?!? מי שפיר היא לא בדיקה??!!
"ממש ככה. מי שפיר היא טכניקה של בדיקה – היא לא הבדיקה עצמה. בדיוק כמו שבדיקת דם היא לא בדיקה, אפשר לבדוק המוגלובין או סידן או ויטמינים או חיידקים או דברים אחרים, ואלו בדיקות שונות בתכלית, שכולן התחילו בטכניקה של שאיבת דם ורידי מהזרוע אל מבחנה".
אוקיי. אז מהי טכניקת הדגימה של מי השפיר?
"העובר שוחה בתוך מי השפיר ואפשר למצוא שם תאים שלו, שמהם אפשר להפיק DNA. כאשר אני לוקחת דגימת דנ"א ומנתחת אותה במעבדה – אני בעצם מסתכלת על ה-DNA של העובר באופן ישיר ובלתי אמצעי. זה נותן לממצאים רמת מהימנות גבוהה יותר – כי אתה לא רק מסתכל על העובר 'מבחוץ' כמו באולטרסאונד, אלא ממש בודק אותו 'מבפנים'".
שתי דרכים לאתר בעיות בעובר
אבוטבול מדגישה ש"בעקרון, יש שתי דרכים עיקריות לאתר תסמונות ובעיות בהריון – אחת היא אולטרסאונד, כלומר ביצוע סקירות ומבט על העובר. הדרך השנייה היא גנטיקה, למשל הפקת DNA ממי השפיר וניתוח שלו במעבדה. אין כמעט אף אמצעי אחר – שהוא לא גנטיקה ולא אולטרסאונד – שמאפשר לנו לבדוק את העובר".
מה בעצם בודקים בדיקור מי שפיר?
"בעבר על מי שפיר היו עושים בדיקה עם מיקרוסקופ רגיל, שנקראת קריוטיפ. זו בדיקה של הכרומוזומים, שיכולה לזהות למשל תסמונת דאון. מאז סוף שנת 2018 על ה-DNA שמופק ממי השפיר עושים בדיקה שנקראת צ'יפ או בעברית שבב גנטי. הצ'יפ מאפשר לנו לאתר שינויים כרומוזומליים עדינים בהרבה, שלא ניתן לזהות במיקרוסקופ, כמו תוספות או חסרים של מקטעים קטנים יותר ב-DNA. כך ניתן לגלות מאות מחלות ותסמונות בעובר".
נשמע מתוחכם
"כן, זאת בדיקה מצוינת. כאשר צ'יפ גנטי מבוצע בהריונות תקינים, מוצאים בו בין 0.5%-1% של ממצאים חריגים. בגלל שזו בדיקה מאוד מתקדמת, יש לנו נטייה לחשוב שהיא בודקת הכל. זה כמובן לא נכון. יותר מכך, הצ'יפ בודק רק את הכמות של החומר הגנטי – הוא לא קורא את החומר עצמו".
מה כוונתך?
"לצורך ההמחשה, אם יש לי ספר שבו 200 עמודים – הצ'יפ יוכל לומר לי שחסרים 30 עמודים, נגיד מעמוד 10 עד 40. אם נמשיך עם הדוגמה, אז היום אנחנו יודעים לומר ש'ספר' שחסרים לו 30 העמודים הספציפיים האלה – המשמעות היא מחלה כזאת וכזאת. אבל הצ'יפ רק מסתכל על הכמות – ולא 'קורא' את הספר. מה עם מקרה שבו משפט התחלף? או כתוב בשגיאות כתיב? או שחסרה אות אחת ברצף של משפט מסוים? באמצעות צ'יפ אני לא אוכל לדעת את כל זה".
תני לי לנחש: אקסום היא הבדיקה שיודעת לקרוא.
"בדיוק. אנחנו לוקחים את אותו ה-DNA העוברי שהופק ממי השפיר בפרוצדורה של דיקור מי שפיר – ובמקום רק לבדוק אותו כמותית, אנחנו גם קוראים אותו, בטכנולוגיה מאוד מתקדמת. זאת רזולוציה מדהימה, שלא הייתה לנו עד היום. יש 4 אותיות בדנ"א – A, T, G, C – והן אמורות להיות כתובות בסדר מסוים. לפעמים יש מקרים שבהם פתאום אנחנו רואים שיש G במקום שבו אמורה להיות C".
ואז את יכולה להגיד שלעובר יש בעיה בריאותית?
"פענוח של אקסום הוא תורה שלמה ומורכבת ובחירת מעבדה מיומנת שתדע לפענח אותו היא קריטית. אותם נתונים גנטיים מריצוף אקסומי יכולים להביא מעבדה אחת לתוצאה אחת ומעבדה שנייה לתוצאה אחרת – השוני הוא באינטרפרטציה, בפענוח".
תסבירי
"נניח שיש הוראות כתובות ואנחנו בודקים אותן. אם לדוגמה יהיה כתוב שהמחיר הוא 'שתי שקל' – אז אפשר להגיד שיש כאן שגיאה, כי ברור שהכתיבה הנכונה היא 'שני שקלים'. אבל לרובנו זה לא יפריע להבנה ולתפקוד היומיומי ואנחנו נדע שהמחיר הוא 2 ₪, למרות שהוא כתוב בצורה שגויה. אז יכול להיות שמשהו יהיה 'כתוב' בצורה שגויה ב-DNA – וזה יוביל לבעיה בריאותית, אבל גם יכול להיות ש'שגיאת כתיב' לא תגרום לשום בעיה גופנית".
מה בדיקת אקסום מגלה על הנבדק?
"אקסום יכול לגלות הרבה דברים שצ'יפ לא מגלה. אבל אנחנו לא מדברים על דברים של מה בכך, כמו רגישות ללקטוז, לצורך הדוגמה וההמחשה. זה משהו שגם אם היינו מוצאים, בכלל לא היה מדווח. אנחנו מדברים על מחלות רציניות ומצבים קשים המתבטאים בגיל הילדות, שאפשר לזהות באקסום ואף בדיקה אחרת לא תגלה. זה החידוש הגדול של הבדיקה וזה משמעותי מאוד".
עד כמה משמעותי הייעוץ הגנטי?
"חשוב מאוד לעבור ייעוץ גנטי טרם ביצוע הבדיקה, כדי להבין מה אקסום יכול לגלות ומה המגבלות שלו. התפקיד של היועצת הגנטית לפני ואחרי הבדיקה הוא להסתכל על כל הנתונים שהתקבלו – גם הממצאים מהאולטרסאונד וגם הנתונים הגנטיים, כמו הצ'יפ או האקסום – ולייצר מהם תמונה אחידה אחת, שממנה אפשר להסיק את המסקנות הקליניות לגבי בריאותו של העובר".
מה לגבי המעבדה המפענחת?
"חשוב לבצע את הבדיקה במעבדה גנטית מקצועית ובעלת מוניטין, שאפשר לסמוך על התשובות שלה. לא כל המעבדות עובדות על אותם הנתונים, לא כל המעבדות חולקות את אותה השקפה לגבי דיווח ממצאים בהיריון תקין, כך שתוצאות הבדיקה יכולות להיות שונות בין מעבדות שונות – דבר שלא היית מצפה שיקרה בשום בדיקה אחרת. דווקא באקסום זה יכול לקרות, כי הדיווח הוא לשיקול דעתה של המעבדה".
מהי מדיניות הדיווח ב-Fugene Genetics?
"אצלנו בפיוג'ן אנחנו קודם כל רואים את טובתך כהורה, ולא רוצים לדווח על ממצאים שהמשמעות שלהם לא לחלוטין ברורה. כל התוצאות נמסרות על ידי יועצת גנטית, ואם יש משהו חריג – אנחנו נלווה אותך ונסביר אותו ואת משמעותו לרופא מעקב ההריון שלך. זאת ממש לא בדיקה של 'זבנג וגמרנו' שאת עושה, מקבלת תוצאות – והולכת הלאה. לפעמים עולה הצורך בהמשך ההריון לעשות בירור נוסף או לנתח שוב את הממצאים, אנחנו כאן בשבילך בכל השלבים".